¿Qué es la angiogénesis?
- El hallazgo de este proceso ha permitido desarrollar nuevos fármacos contra el cáncer
- http://www.elmundo.es/elmundosalud/2010/03/02/oncodudasypreguntas/1267528350.html
Cientos
de nuevos vasos sanguíneos crecen para nutrir un cáncer nacienteM; zona
oscura a la izquierda. (Foto: childrenshospital.org)
Actualizado martes 02/03/2010 12:18 (CET)
RESPUESTA.-
Esa nueva familia de medicamentos a la que usted se refiere es la de los
antiangiogénicos. Como fácilmente se deduce de su nombre, estos
medicamentos contrarrestan un proceso esencial para el desarrollo del
cáncer llamado angiogénesis. Los antiangiogénicos no atacan directamente al cáncer,
sino que actúan privándolo de su suministro sanguíneo. Para entenderlo
mejor, vamos a explicar en primer lugar, qué es la angiogénesis.
Después, nos centrarnos en la anti-angiogénesis.
La angiogénesis es, sencillamente, el proceso por el que los organismos producen vasos sanguíneos nuevos. Puede que este asunto sea lo más novedoso en oncología, pero el término angiogénesis fue acuñado por el cirujano escocés John Hunter en 1787. Su enorme curiosidad le llevó a coleccionar y estudiar toda clase de animales en su casa de campo. Observando el crecimiento de los cuernos de sus renos, que caen y brotan de nuevo en cada temporada, apreció el rápido desarrollo de nuevos vasos sanguíneos bajo la fina membrana aterciopelada que cubre las cornamentas incipientes. Su observación, sin embargo, cayó en el olvido durante 180 años.
¿Cómo funciona la angiogénesis? En esencia, los organismos animales crean los nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes, mediante un proceso de ramificación. Todo el proceso está estrictamente controlado por una proteína producida en nuestros tejidos, conocida como VEGF. Bajo su influjo, los vasos sanguíneos 'cobran vida' y la angiogénesis echa a andar.
En primer lugar, se forman sobre los capilares una especie de brotes, como los de las plantas cuando retoñan. Pronto, los brotes se alargan como tentáculos macizos formados por células recién nacidas. Si viéramos el antiguo vaso al microscopio, parecería 'peludo' completamente rodeado de finos tentáculos que se extienden en todas direcciones. En una especie de ballet microscópico, exquisitamente coreografiado, los centenares de vasos incipientes se unen unos a otros formando una red y, lo más importante, comienzan a ahuecarse en su interior. Un poco después, ya no son tentáculos macizos, sino tubos huecos en toda su longitud. Siguen conectados al antiguo vaso del que surgieron, así que la sangre busca su camino y empieza a circular por el interior de todos los nuevos vasos sanguíneos, bajo el impulso de cada latido del corazón.
La angiogénesis es esencial para el desarrollo de los embriones. Todos los vasos sanguíneos de nuestro organismo se formaron de este modo cuando estábamos en el interior de útero, desde el más microscópico capilar, hasta la arteria aorta, gruesa como una manguera de jardín. Durante el crecimiento infantil, los huesos se alargan, los órganos aumentan de volumen y la piel se expande. Todo ese tejido nuevo necesita nueva sangre y nuevos vasos por los que circular.
A lo largo de la infancia, la angiogénesis juega su papel de forma muy dosificada, muy controlada, actuando en el momento justo y en el tiempo preciso para que las nuevas venas y arterias crezcan exactamente a la par que el resto del organismo del niño. Una vez adultos, la angiogénesis se jubila, con dos excepciones; la curación de las heridas y la menstruación.
Hasta que medían uno o dos milímetros, el cáncer crecía como una bola suspendida dentro del ojo. Pero, a partir de ese punto, las cosas discurrían por un derrotero distinto. Se podía observar cómo centenares de nuevos vasos brotaban de los tejidos de alrededor y se dirigían en pos del tumor, alrededor del cual acababan por formar una compleja red vascular. A partir de ese momento, el cáncer aceleraba su crecimiento de modo imparable.
No sólo aumentaba su tamaño, sino que aprovechaba el nuevo sistema circulatorio para enviar células malignas a lugares alejados; células que anidaban y se multiplicaban, dando lugar a tumores secundarios o metástasis. Pronto, el cáncer mataba al animal. Folkman, reconoció de inmediato el proceso de la angiogénesis descrito por Hunter casi dos siglos atrás y tuvo la genial idea de relacionarlo con el cáncer. De algún modo, las células malignas se las ingeniaban para poner en marcha el viejo mecanismo, olvidado desde la infancia, y adquirir el sistema circulatorio que necesitaban; un conjunto de vasos que proporcionaba sangre cargada del oxígeno y de los nutrientes imprescindibles. Y, lo que era peor, el nuevo sistema circulatorio aportaba al cáncer las autopistas idóneas para extenderse por todo el organismo.
Ya no sería necesario emplear más 'quimio' ni otros medicamentos que atacan a las células cancerosas, pero también perjudican a las normales. Bastaba con encontrar esa molécula que le arrebatara a los tumores su vital suministro de sangre. Ya veremos que las cosas no resultaron tan sencillas. En cualquier caso, el pistoletazo de salida estaba dado y todos sabían cuál era la meta: encontrar la primera sustancia antiangiogénica.
El primero en romper la cinta de llegada fue el propio Folkman; en 1975 halló una molécula antiangiogénica en el cartílago de tiburón. Hoy día ya se han encontrado más de 300 productos naturales capaces de inhibir la angiogénesis. Se han obtenido de corteza de árbol, hongos, peces, corales, té verde, regaliz, ginseng, comino, ajo... Ninguno vale. O su potencia no es la deseable, o son demasiado tóxicos, o el organismo los destruye... El progreso en el tratamiento del cáncer mediante antiangiogénicos habría de llegar de la mano de procedimientos más elaborados.
La siguiente hornada de investigadores se dijo 'si no somos capaces de encontrar antiangiogénicos, creémoslos'. Se descubrió que las propias células cancerosas eran capaces de fabricar VEGF; la sustancia que pone en marcha toda la creación de nuevos vasos sanguíneos. A principios de los años 80, la comunidad científica estaba persuadida de que la proteína VEGF era la diana terapéutica, el punto flaco de la angiogénesis tumoral, el talón de Aquiles del cáncer. Había una nueva meta. Y se trataba de algo mucho más concreto que de encontrar cualquier antiangiogénico. ¿Quién sería capaz de diseñar y fabricar una sustancia química capaz de inactivar VEGF? ¿Sería éste el soñado medicamento que acabara con la pesadilla del cáncer?
Se ha avanzado rápido por este camino y ya existen unas dos docenas de fármacos de diseño, capaces de interferir la angiogénesis del cáncer, que han llegado a la fase de experimentación con pacientes. Algunos de ellos, incluso, ya han demostrado su eficacia al punto de obtener el placet de las autoridades sanitarias para comercializarse. Los más conocidos son bevacizumab (Avastin®, Roche), sunitinib (Sutent®, Pfizer) y pazopanib (Votrient®, GSK).
Pero la historia de la investigación biomédica prueba casi siempre que los resultados de los ensayos con enfermos enfrían muy pronto las encendidas esperanzas suscitadas por los experimentos de laboratorio. Ya son decenas de miles los enfermos de cáncer que han sido tratados con antiangiogénicos. Pero bastó tratar a los primeros cientos para que los investigadores se vieran forzados a reconocer dos extremos que contradecían las expectativas que se habían alentado: ni los antiangiogénicos eran útiles para todos los tipos de tumores malignos, ni curaban el cáncer, aunque podían mejorar los resultados de la quimioterapia tradicional.
¿Acaso la angiogénesis no era absolutamente necesaria para que cualquier cáncer creciera más allá de uno o dos milímetros? ¿Cómo era posible que los cánceres no desaparecieran? En realidad, debíamos haberlo supuesto. El pronóstico del cáncer resulta hoy día incomparablemente mejor que hace cincuenta años. Incluso los enfermos más graves consiguen sobrevivir mucho más tiempo y en unas condiciones que antes eran impensables.
Y, sin embargo, muy pocos avances en la lucha contra el cáncer resultaron verdaderamente revolucionarios. Atacamos a la enfermedad por un flanco y ella se las arregla para escabullirse por otro, pero cada pequeño avance la cerca un poco más. Casi todos los tratamientos que hoy resultan útiles han encontrado su lugar poco a poco. Paulatinamente, hemos aprendido cuáles son los tumores más sensibles a cada medicamento y cuál es la mejor manera de administrarlo.
Lo mismo sucede con los antiangiogénicos. Forman parte desde hace ya algunos años del tratamiento rutinario de cánceres tan comunes como los del colon o del riñón y se acaban de incorporar igualmente al tratamiento del cáncer de mama. En ninguno de estos casos se ha conseguido curar la enfermedad una vez que se ha diseminado, pero hay millares de personas que viven más tiempo y mejor gracias a esta familia de fármacos. Casi no existe un solo tipo de cáncer en el que no se esté ensayado o planeando ensayar uno u otro angiogénico.
Sin duda, aún hemos de ver muchos avances en el tratamiento del cáncer de la mano de los antiagiogénicos de segunda y tercera generación. Por contestar a su pregunta con la mano en el corazón, no creo que 'la cura del cáncer' se alcance por este camino, pero estoy persuadido de que podremos frenar un poco más el curso de muchos tipos de cáncer y, probablemente, llegar a curar con la ayuda de los antiangiogénicos algunos de ellos.
La angiogénesis es, sencillamente, el proceso por el que los organismos producen vasos sanguíneos nuevos. Puede que este asunto sea lo más novedoso en oncología, pero el término angiogénesis fue acuñado por el cirujano escocés John Hunter en 1787. Su enorme curiosidad le llevó a coleccionar y estudiar toda clase de animales en su casa de campo. Observando el crecimiento de los cuernos de sus renos, que caen y brotan de nuevo en cada temporada, apreció el rápido desarrollo de nuevos vasos sanguíneos bajo la fina membrana aterciopelada que cubre las cornamentas incipientes. Su observación, sin embargo, cayó en el olvido durante 180 años.
¿Cómo funciona la angiogénesis? En esencia, los organismos animales crean los nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes, mediante un proceso de ramificación. Todo el proceso está estrictamente controlado por una proteína producida en nuestros tejidos, conocida como VEGF. Bajo su influjo, los vasos sanguíneos 'cobran vida' y la angiogénesis echa a andar.
En primer lugar, se forman sobre los capilares una especie de brotes, como los de las plantas cuando retoñan. Pronto, los brotes se alargan como tentáculos macizos formados por células recién nacidas. Si viéramos el antiguo vaso al microscopio, parecería 'peludo' completamente rodeado de finos tentáculos que se extienden en todas direcciones. En una especie de ballet microscópico, exquisitamente coreografiado, los centenares de vasos incipientes se unen unos a otros formando una red y, lo más importante, comienzan a ahuecarse en su interior. Un poco después, ya no son tentáculos macizos, sino tubos huecos en toda su longitud. Siguen conectados al antiguo vaso del que surgieron, así que la sangre busca su camino y empieza a circular por el interior de todos los nuevos vasos sanguíneos, bajo el impulso de cada latido del corazón.
La angiogénesis es esencial para el desarrollo de los embriones. Todos los vasos sanguíneos de nuestro organismo se formaron de este modo cuando estábamos en el interior de útero, desde el más microscópico capilar, hasta la arteria aorta, gruesa como una manguera de jardín. Durante el crecimiento infantil, los huesos se alargan, los órganos aumentan de volumen y la piel se expande. Todo ese tejido nuevo necesita nueva sangre y nuevos vasos por los que circular.
A lo largo de la infancia, la angiogénesis juega su papel de forma muy dosificada, muy controlada, actuando en el momento justo y en el tiempo preciso para que las nuevas venas y arterias crezcan exactamente a la par que el resto del organismo del niño. Una vez adultos, la angiogénesis se jubila, con dos excepciones; la curación de las heridas y la menstruación.
Los trabajos de Folkman
A principios de la década de los 60, un cirujano Cleveland llamado Judah Folkman se encontraba sirviendo en un hospital de la Marina. Dedicaba parte de su tiempo al quirófano, y parte al laboratorio de investigación. Para estudiar mejor las células cancerosas, las sembraba en el interior de los ojos de ratas y conejos. De este modo, la propia pupila le proporcionaba una 'ventana' para contemplar el desarrollo de los tumores.Hasta que medían uno o dos milímetros, el cáncer crecía como una bola suspendida dentro del ojo. Pero, a partir de ese punto, las cosas discurrían por un derrotero distinto. Se podía observar cómo centenares de nuevos vasos brotaban de los tejidos de alrededor y se dirigían en pos del tumor, alrededor del cual acababan por formar una compleja red vascular. A partir de ese momento, el cáncer aceleraba su crecimiento de modo imparable.
No sólo aumentaba su tamaño, sino que aprovechaba el nuevo sistema circulatorio para enviar células malignas a lugares alejados; células que anidaban y se multiplicaban, dando lugar a tumores secundarios o metástasis. Pronto, el cáncer mataba al animal. Folkman, reconoció de inmediato el proceso de la angiogénesis descrito por Hunter casi dos siglos atrás y tuvo la genial idea de relacionarlo con el cáncer. De algún modo, las células malignas se las ingeniaban para poner en marcha el viejo mecanismo, olvidado desde la infancia, y adquirir el sistema circulatorio que necesitaban; un conjunto de vasos que proporcionaba sangre cargada del oxígeno y de los nutrientes imprescindibles. Y, lo que era peor, el nuevo sistema circulatorio aportaba al cáncer las autopistas idóneas para extenderse por todo el organismo.
Buscando fármacos
A principios de los 70, el doctor Folkman había demostrado todas sus hipótesis y miles de investigadores, por no hablar de las compañías farmacéuticas, comenzaron a mirar el cáncer con nuevos ojos; si TODOS los cánceres necesitan la angiogénesis para crecer más allá de un par de milímetros y también para diseminarse... ¿sería mucho decir que podríamos tratar TODOS los cánceres con una sola medicina si encontramos el modo de detener la angiogénesis tumoral?Ya no sería necesario emplear más 'quimio' ni otros medicamentos que atacan a las células cancerosas, pero también perjudican a las normales. Bastaba con encontrar esa molécula que le arrebatara a los tumores su vital suministro de sangre. Ya veremos que las cosas no resultaron tan sencillas. En cualquier caso, el pistoletazo de salida estaba dado y todos sabían cuál era la meta: encontrar la primera sustancia antiangiogénica.
El primero en romper la cinta de llegada fue el propio Folkman; en 1975 halló una molécula antiangiogénica en el cartílago de tiburón. Hoy día ya se han encontrado más de 300 productos naturales capaces de inhibir la angiogénesis. Se han obtenido de corteza de árbol, hongos, peces, corales, té verde, regaliz, ginseng, comino, ajo... Ninguno vale. O su potencia no es la deseable, o son demasiado tóxicos, o el organismo los destruye... El progreso en el tratamiento del cáncer mediante antiangiogénicos habría de llegar de la mano de procedimientos más elaborados.
La siguiente hornada de investigadores se dijo 'si no somos capaces de encontrar antiangiogénicos, creémoslos'. Se descubrió que las propias células cancerosas eran capaces de fabricar VEGF; la sustancia que pone en marcha toda la creación de nuevos vasos sanguíneos. A principios de los años 80, la comunidad científica estaba persuadida de que la proteína VEGF era la diana terapéutica, el punto flaco de la angiogénesis tumoral, el talón de Aquiles del cáncer. Había una nueva meta. Y se trataba de algo mucho más concreto que de encontrar cualquier antiangiogénico. ¿Quién sería capaz de diseñar y fabricar una sustancia química capaz de inactivar VEGF? ¿Sería éste el soñado medicamento que acabara con la pesadilla del cáncer?
Se ha avanzado rápido por este camino y ya existen unas dos docenas de fármacos de diseño, capaces de interferir la angiogénesis del cáncer, que han llegado a la fase de experimentación con pacientes. Algunos de ellos, incluso, ya han demostrado su eficacia al punto de obtener el placet de las autoridades sanitarias para comercializarse. Los más conocidos son bevacizumab (Avastin®, Roche), sunitinib (Sutent®, Pfizer) y pazopanib (Votrient®, GSK).
Pero la historia de la investigación biomédica prueba casi siempre que los resultados de los ensayos con enfermos enfrían muy pronto las encendidas esperanzas suscitadas por los experimentos de laboratorio. Ya son decenas de miles los enfermos de cáncer que han sido tratados con antiangiogénicos. Pero bastó tratar a los primeros cientos para que los investigadores se vieran forzados a reconocer dos extremos que contradecían las expectativas que se habían alentado: ni los antiangiogénicos eran útiles para todos los tipos de tumores malignos, ni curaban el cáncer, aunque podían mejorar los resultados de la quimioterapia tradicional.
¿Acaso la angiogénesis no era absolutamente necesaria para que cualquier cáncer creciera más allá de uno o dos milímetros? ¿Cómo era posible que los cánceres no desaparecieran? En realidad, debíamos haberlo supuesto. El pronóstico del cáncer resulta hoy día incomparablemente mejor que hace cincuenta años. Incluso los enfermos más graves consiguen sobrevivir mucho más tiempo y en unas condiciones que antes eran impensables.
Y, sin embargo, muy pocos avances en la lucha contra el cáncer resultaron verdaderamente revolucionarios. Atacamos a la enfermedad por un flanco y ella se las arregla para escabullirse por otro, pero cada pequeño avance la cerca un poco más. Casi todos los tratamientos que hoy resultan útiles han encontrado su lugar poco a poco. Paulatinamente, hemos aprendido cuáles son los tumores más sensibles a cada medicamento y cuál es la mejor manera de administrarlo.
Lo mismo sucede con los antiangiogénicos. Forman parte desde hace ya algunos años del tratamiento rutinario de cánceres tan comunes como los del colon o del riñón y se acaban de incorporar igualmente al tratamiento del cáncer de mama. En ninguno de estos casos se ha conseguido curar la enfermedad una vez que se ha diseminado, pero hay millares de personas que viven más tiempo y mejor gracias a esta familia de fármacos. Casi no existe un solo tipo de cáncer en el que no se esté ensayado o planeando ensayar uno u otro angiogénico.
Sin duda, aún hemos de ver muchos avances en el tratamiento del cáncer de la mano de los antiagiogénicos de segunda y tercera generación. Por contestar a su pregunta con la mano en el corazón, no creo que 'la cura del cáncer' se alcance por este camino, pero estoy persuadido de que podremos frenar un poco más el curso de muchos tipos de cáncer y, probablemente, llegar a curar con la ayuda de los antiangiogénicos algunos de ellos.
Ricardo Cubedo
Especialista en Oncología de la Clínica Universitaria Puerta de Hierro de Madrid
Especialista en Oncología de la Clínica Universitaria Puerta de Hierro de Madrid
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